Leptospirosis adalah penyakit zoonosis yang disebabkan oleh bakteri yang termasuk genus Leptospira. Berbagai penelitian menunjukkan beberapa faktor risiko leptospirosis pada host. Tujuan penelitian yaitu mengidentifikasi faktor risiko leptospirosis pada host di Kabupaten Demak. Penelitian ini menggunakan desain kasus kontrol, didukung dengan pendekatan kualitatif. Jumlah responden sebanyak 80 responden, terdiri dari 40 kasus dan 40 kontrol, dan dipilih dengan consecutive sampling. Instrumen yang dipakai adalah kuesioner terstruktur. Variabel yang terbukti secara bermakna merupakan faktor risiko leptospirosis adalah kontak dengan tikus (OR = 7,019; 95% CI = 1,665-29,590; p = 0,008), pekerjaan berisiko (OR = 6,317; 95% CI = 1,587-25,151; p = 0,009) dan keberadaan selokan yang buruk (OR = 5,762; 95% CI = 1,546-21,480; p = 0,009). Variabel yang tidak terbukti sebagai faktor risiko leptospirosis adalah keberadaan luka, kurangnya pengetahuan dan sikap tentang leptospirosis, keberadaan kotoran tikus, dan tempat penyimpanan bahan makanan matang yang tidak aman. Ketiga faktor risiko tersebut memberikan kontribusi terhadap kejadian leptospirosis di Kabupaten Demak sebesar 92,85%.