Latar belakang: Corona Virus Disease 2019 (Covid-19) merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2 yang dapat menyebabkan gejala gangguan pernapasan akut seperti demam, batuk dan sesak napas. Dalam penatalaksanaannya, Covid-19 membutuhkan biaya yang besar. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui antibiotik manakah yang paling cost-effective antara azitromisin dan levofloksasin dalam pengobatan Corona Virus Disease-2019 periode 2021 di RSUD Madani Palu. Metode: Desain penelitian ini adalah observasional cross-sectional dengan pengambilan data pasien secara retrospektif (Januari-Desember 2021). Metode penelitian pada penelitian ini adalah purposive sampling. Analisis efektivitas biaya dilakukan dengan menghitung Average Cost Effectiveness Ratio (ACER) dan Incremental Cost Effectiveness Ratio (ICER). Hasil: Jenis kelamin laki-laki sebesar 51% dengan usia 26-45 tahun dibandingkan perempuan sebesar 49%, dan lama rawat inap terbanyak 14 hari. Biaya medis langsung pasien pengguna azitromisin lebih rendah sebesar Rp1.659.698,66 dibandingkan pasien pengguna levofloksasin sebesar Rp1.711.361,17. Nilai ACER antibiotik azitromisin sebesar Rp92.205 dan nilai ACER antibiotik levofloksasin sebesar Rp136.939. Kesimpulan: Dapat disimpulkan bahwa kelompok terapi antibiotik azitromisin lebih cost-effective dibandingkan dengan kelompok terapi antibiotik levofloksasin.