Telah dilakukan penelitian untuk mengoptimasi reaksi derivatisasi lisinopril dalam pelarut aquadesdan metanol dengan 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene (FDNB) serta memilih standard internal. Gabapentin, amlodipin,enalapril, dan metoprolol dipilih sebagai kandidat standar internal (IS). Pada kondisi optimum reaksilisinopril, standar internal harus membentuk produk derivatisasi dengan FDNB. Reaksi derivatisasi lisinoprildalam pelarut aquades optimum pada pH 9,5 bufer borat dengan pemanasan pada suhu 70°C selama 25 menit.Pada kondisi ini yang dapat membentuk produk derivatisasi hanya gabapentin. Analisis lisinopril dengan standarinternal secara High Performance Liquid Chromatography (HPLC) menggunakan kolom Novapack C18 (250mm x 4,60 mm) dan fase gerak buffer asetat (0,02 M, pH 3,5):asetonitril = 55:45 dengan laju alir 0,8 ml/min. Pemisahanlisinopril-DNB dan gabapentin-DNB terjadi pada waktu retensi berturut-turut 12,06 dan 18,86 menitdengan waktu analisis 25 menit. Karena waktu analisis terlalu panjang, maka dicari alternatif waktu preparasidan analisis yang lebih cepat. Reaksi derivatisasi lisinopril dalam pelarut metanol, didapatkan kondisi optimumpada pH 11,0 tanpa pemanasan. Pada pelarut metanol, selain lisinopril, gabapentin, amlodipin, enalapril, danmetoprolol juga membentuk produk derivatisasi dengan FDNB sehingga berpotensi sebagai standar internal.Namun demikian, pada analisis secara Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) menggunakan kolomAcquity BEH C18, fase gerak buffer asetat (0,01 M, pH 3,5):asetonitril:metanol = 70:15:15 dengan laju alir 0,3ml/min, semua standar internal tidak terpisah dengan produk derivatisasi lisinopril. Disimpulkan bahwa lisinoprildalam pelarut metanol lebih efektif karena reaksi derivatisasi dengan FDNB tidak memerlukan pemanasan.Analisis lisinopril dalam pelarut air dengan standar internal gabapentin menggunakan HPLC kolom NovapackC18 memerlukan waktu analisis 25 menit, sedangkan dalam pelarut metanol dengan UPLC menggunakan kolomAcquity BEH C18, analisis melalui derivatisasi dengan FDNB dapat dilakukan tanpa standar internal denganwaktu retensi lisinopril-DNB 4,67 menit.