Pandemi Corona Virus-19 Disease (Covid-19) yang tidak dapat diprediksi kapan selesainya, berdampak pada sektor kehidupan pendidikan mahasiswa dalam pendidikan keperawatan didalam pengalaman belajar praktek. Beberapa studi menunjukkan krisis Covid-19 dapat meningkatkan masalah serius pada kesejahteraan psikologis mahasiswa profesi ners seperti ketakutan terinfeksi atau tanpa sadar menginfeksi orang lain. Secara positif kesejahteraan psikologis sangat erat hubungannya dengan spiritualitas sebagai motivasi, kekuatan yang mendorong, mengarahkan dan memilih perilaku mahasiswa sehingga menemukan keharmonisan dan ketenangan hidup sehingga akhirnya mengerti makna dan tujuan dan perannya sebagai mahasiswa perawat. Tujuan dari penelitian untuk mengidentifikasi hubungan spiritualitas dengan stres mahasiswa pada mahasiswa profesi dalam praktek keperawatan di masa pandemi Covid-19 pada bulan April 2021. Rancangan penelitian analitik dengan pendekatan cross sectional. Sampel penelitian adalah mahasiswa profesi ners STIKes Santa Elisabeth Medan tahun 2021 berjumlah 84 responden dengan teknik total sampling. Instrumen penelitian menggunakan kuesioner DASS 42 untuk stres dengan pendekatan survey online, data dianalisis dengan uji chi-square. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar responden memiliki spritualitas sedang (39,3%) dengan tingkat stres sedang (41,7%). Hasil uji statistik menunjukkan nilai p = 0,001 dengan nilai signifikan p = < 0,05. Secara statistik terdapat hubungan yang signifikan antara spiritualitas dengan tingkat stres mahasiswa profesi ners yang melakukan praktik keperawatan di masa pandemi Covid-19 tahun 2021. Responden perlu dukungan eksternal baik dari keluarga maupun tim kesehatan lainnya agar lebih yakin terhadap kemampuan dirinya yang memudahkan mahasiswa dalam mengatasi stres dan meningkatkan spiritualitasnya sehinga dapat melaksanakan belajar prakteknya dengan sehat dan sejahtera.