Prevalensi depresi meningkat akibat pandemi COVID-19. Pengetahuan yang baik terhadap upaya menghadapi COVID-19 berperan dalam mengurangi prevalensi depresi pada masyarakat. Vaksinasi COVID-19 adalah kebijakan dalam menghadapi COVID-19 yang telah mengundang berbagai respon serta pro dan kontra dari masyarakat. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan depresi dengan pengetahuan tentang vaksin COVID-19. Penelitian case control ini dilakukan pada masyarakat yang berada di wilayah kerja Puskesmas Kuta Alam Banda Aceh dengan jumlah sampel sebanyak 400 orang yang diambil menggunakan teknik convenience sampling. Pengumpulan data dilakukan dengan penyebaran kuesioner dan wawancara terpimpin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tingkat depresi sedang dan depresi berat lebih tinggi pada kelompok kasus yaitu 35%, dibandingkan kelompok kontrol sebesar 29,3%. Tingkat pengetahuan tentang vaksin COVID-19 ditemukan lebih rendah pada kelompok kasus yaitu 29% dibandingkan dengan kelompok kontrol 44%. Hasil uji korelasi Spearman Rank didapatkan ρ-value 0,001 dengan koefisien korelasi (r) -0,454 yang menunjukkan korelasi antara depresi dengan pengetahuan tentang vaksin COVID-19 dengan kekuatan korelasi sedang. Koefisien korelasi bernilai negatif sehingga semakin rendah tingkat pengetahuan tentang vaksin COVID-19 maka semakin tinggi tingkat depresi. Direkomendasikan bagi masyarakat agar dapat meningkatkan pengetahuan tentang vaksin COVID-19 dengan selalu mencari informasi penting mengenai vaksin COVID-19 di sumber-sumber resmi dan terpercaya.