Osteosarkoma adalah keganasan primer pada tulang yang paling sering ditemukan, memiliki distribusi usia bersifat bimodal dengan kecenderungan metastasis yang tinggi dan di RSUD Dr.Soetomo paling banyak ditemukan pada stadium Enneking IIB dan IIIB. Hal ini menunjukkan pentingnya faktor prognosis dalam meningkatkan angka ketahanan hidup penderita. β4 integrin dan COX-2 terkait dalam menilai prognosis suatu osteosarkoma. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan ekspresi β4 integrin dan COX-2 sebagai marker prognostik pada osteosarkoma stadium Enneking IIB dan IIIB. Desain penelitian adalah analitik observasional dengan pendekatan cross sectional. Sampel penelitian dengan total sampling didapatkan 39 blok parafin penderita osteosarkoma stadium Enneking IIB dan IIIB di RSUD Dr. Soetomo Surabaya periode 1 Januari 2013 hingga 31 Desember 2017. Ekspresi β4 integrin dan COX-2 dideteksi dengan pewarnaan  imununohistokimia menggunakan antibodi monoklonal β4 integrin dan COX-2, evaluasi ekspresi  berdasarkan nilai scoring semikuantitatif. Perbedaan ekspresi β4 integrin dan COX-2 dianalisis secara  statistik dengan Mann Whitney dan hubungannya dianalisis menggunakan uji Spearman. Hasil penelitian menunjukkan tidak didapatkan perbedaan ekspresi β4 integrin dan COX-2 terhadap osteosarkoma stadium Enneking IIB dan IIIB (p > 0,05). Tidak didapatkan hubungan ekspresi β4 integrin dan COX-2 terhadap osteosarkoma stadium Enneking IIB dan IIIB (p > 0,05). Didapatkan hubungan bermakna antara ekspresi β4 integrin dan COX-2 (p = 0,008 dan r = 0,41). Kesimpulan penelitian ini adalah tidak didapatkan perbedaan dan hubungan antara ekspresi β4 integrin serta COX-2 terhadap stadium Enneking IIB dan IIIB, sehingga  kedua protein tersebut tidak dapat digunakan sebagai marker prognostik.Â